전임상시험

전임상 시험

* 전임상시험 목적: 본 임상시험 실시에 앞서 시험약물 “CM-7919 (As4O6)” 에 대한 동물을 이용한 안전성 효과 및 독성시험 연구
* 전임상시험 실시기관: ㈜바이오톡스텍, 원자력병원, 중국 A 의학 연구소
* 전임상시험 기간: 2001년 ~ 2007년, 2014년 ~ 2016년

효능 및 효과

혈관신생억제

시험내용 >

  • 내피세포를 이용, 혈관 신생 억제 효과 및 기전
    확인
  • 쥐에서 전신적인 혈관신생억제 확인

시험결과 >

  • in vitro 시험을 통해 세포의 증식, 이동, 침윤, 맥관형성 억제 확인
  • in vivo 시험을 통해 전신적인 혈관신생이 유의적으로 억제
  • 실험동물의 사망, 체중 감소, 배변 장애, 운동 장애, 이상 행동 등이 나타나지 않음

세포사멸

시험내용 >

  • 암세포사멸 기전 및 효과 확인

시험결과 >

  • 세포사멸 효과 확인 및 작용기전 규명
  • 혈액암, 간암, 방광암 등 암세포주에 세포사멸 능력 확인
독성 및 약물동태

독성

시험내용 >

  • 1회 투여 독성
  • 13주 반복 투여 독성
  • 26주 반복퉁여 독성
  • 52주 반복투여 독성
  • 유전 독성 (염색체 이상, 돌연변이, 소핵시험)

시험결과 >

  • 단회 및 반복투여에 따른 독성 반응 거의 없음
  • 염색체 이상 반응 없음

약물동태

시험내용 >

  • ADME(흡수,분포,대사,배설)과정의 약물동태학적 연구

시험결과 >

  • 경구 투여 후 최대 혈중 농도는 2시간대
  • 조직 및 장기로의 분포 우수
  • 분변으로의 배설 높음
  • 절대누적분포비율은 1,2 및 3주 동안 경구 반복 투여를 하였을때 각각 48.3, 57,3 및 65.3%로 서서히 증가되었으며, 투여 종료 후 1주 및 2주 동안 회복기간을 거치면서 각각 29.8 및 22.8%로 처음 1주 동안은 빠른 속도로 감소한 후 다음 부터는 서서히 감소하는 것으로 사료된다.

As4O6의 신생혈관억제 효과

01. 쥐 각막 실험

실험

CORNEA OF RATS (쥐 각막 실험)

(Source; J Vet Med Sci. 66:1091-5, 2004)

실험 주요내용

22_preClinical_01_kr
22_preClinical_0726_02

As2O3(삼산화비소)

22_preClinical_0726_03

As4O6 (육산화비소)

결과

As2O3를 투여한 쥐의 각막주변의 혈관들은 Control 주변의 혈관보다 발달이 저해 되었고 As4O6를 투여한 쥐의 각막 주변의 혈관들은 As2O3 투여군에 비해 신생혈관이 거의 생성되지 않음

02. 혈관 내피세포(Vascular Endothelial cells)

실험

Tube forming assay With HUVEC (혈관내피세포)

(Source; Int J Oncol; 22(6):1271-6, 2003)

실험 주요내용

22_preClinical_04_kr
22_preClinical_0726_05

1 µM 투여 → As2O3

22_preClinical_0726_06

1 µM 투여 → As4O6

결과

As2O3를 투여한 혈관내피세포의 혈관신생억제효과보다 As4O6를 투여한 혈관내피세포의 혈관신생억제효과가 뛰어난 실험 결과를 보임

흑색종 폐 전이 연구

실험

Experimental Melanoma Lung Metastasis Study (흑색종 폐 전이 연구)

실험 주요내용

22_preClinical_0726_07

Control

Inject B16F10 melanoma cells into
the tail vein of C57BL/6 mice
(7.5×104 cells/animal)

쥐에 흑색종 세포 7.5 104 cells/ml을
꼬리에 정맥주사함

22_preClinical_0726_08

As4O6 Treated

Oral administration of As4O6
after the tumor inoculation and
the number of lung nodules was
counted 22 days later
(9 mice were used for the control
group and 10 mice for the
treatment group)

육산화사비소를 22일간 투여 후에 해부

결과

* The number of lung nodules
대조군: 93.1 +- 6.3 nodules
As4O6 처리: 39.4 +- 6.3 nodules → 54% 감소

치사량 (LD50)
경구투여 SD랫드 수컷: 50mg/kg
경구투여 SD랫드 암컷: 50mg/kg

경구투여 마우스 수컷: 60mg/kg
경구투여 마우스 암컷: 60mg/kg

기존 항암 및 방사선 치료와 병용 시 항암효과 증대

CM-7919는 방사선치료 및 기존항암제와 병용할 경우 항암의 치료효과가 탁월하게 상승됨을 확인함.

CM-7919와 방사선치료 병용 결과

* 출처: 원자력의학연구원, 부산백병원

preclinical_09_kr

* 1주일간 방사선만 치료 ⓐ, 방사선과 CM-7919 병용투여 ⓑ후 7주간 관찰

ⓐ 7주간 종양크기가 다시 커짐
ⓑ 7주까지 종양 크기가 작아지거나 거의 변동이 없을 정도 (병용요법 효과)

<Journal> Tetra-arsenic oxide (TetraAs®) enhances radiation sensitivity of solid tumors by anti-vascular effect (Cancer Letters, 2009.01.20)

CM-7919와 타 항암제 병용 투여 결과

* 출처: 카톨릭 의대

preclinical_10_kr

22_preclinical_dots치료상승효과 :

<Journal> Anti-proliferative Effect of Tetra-arsenic Oxide (TetraAs®) in Human Gastric Cancer Cells in Vitro (Journal of Pharmaceutical Investigation 제 37권 제5호, 305-309 2007)

∗ 약명 CM-7919는 브랜드명 TetraAs®로도 알려져 있습니다.

Search